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Linfoma
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top
Per mwbglinfoma si intende un gruppo di mwbwtumori del tessuto linfoide (mwcalinfociti T e B, NK e loro precursori).cite-ref-d2000-1-0[1]cite-ref-2[2] A volte il termine è usato per riferirsi esclusivamente alle forme maligne, piuttosto che a tutte le neoplasie.cite-ref-d2000-1-1[1] I mwfqsintomi possono includere, tra gli altri: ingrossamento dei mwfglinfonodi generalmente non dolorosi, mwfwfebbre, mwgasudorazione, mwgqprurito, perdita di peso e sensazione di stanchezza.cite-ref-hl2014-3-0[3]cite-ref-nhl2014-4-0[4] La sudorazione è più comune durante la notte.cite-ref-hl2014-3-1[3]cite-ref-nhl2014-4-1[4]

Vi sono dozzine di sottotipi di linfomacite-ref-5[5] e non è un caso che i linfomi facciano parte del più ampio gruppo di neoplasie dei tessuti linfoidi.cite-ref-6[6] Essi sono ascrivibili a due categorie principali di linfomi:

• mwnqlinfoma di Hodgkin (HL);
• mwnwlinfoma non-Hodgkin (NHL).cite-ref-society2013-7-0[7] I linfomi non-Hodgkin costituiscono circa il 90% dei casi e comprendono un gran numero di sotto-tipi.cite-ref-society2013-7-1[7]cite-ref-8[8]

L'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) include altre due categorie principali di linfomi:

• disordini immunoproliferativi.cite-ref-9[9]

I mwtgfattori di rischio per l'HL comprendono le infezioni da mwtwvirus di Epstein-Barr.cite-ref-hl2014-3-2[3] I fattori di rischio per la NHL invece includono: mwvamalattie autoimmuni, l'mwvqAIDS, l'mwvginfezione da mwvwvirus T-linfotropico dell'uomo, assumere ingenti quantità di carne e grasso, così come l'uso massiccio di mwwafarmaci immunosoppressori e l'esposizione ad alcuni mwwqpesticidi.cite-ref-nhl2014-4-2[4] La mwxgdiagnosi viene fatta attraverso l'mwxwanalisi del sangue, delle mwyaurine o del mwyqmidollo osseo.cite-ref-nhl2014-4-3[4] Una mwzgbiopsia di un mwzwlinfonodo può rivelarsi utile.cite-ref-hl2014-3-3[3]cite-ref-nhl2014-4-4[4] Indagini di mwcaimaging biomedico possono essere fatte per determinare se e dove il tumore si è diffuso.cite-ref-hl2014-3-4[3]cite-ref-nhl2014-4-5[4] Questa diffusione può verificarsi in molti altri mweqorgani, tra cui: mwegpolmoni, mwewfegato e mwfacervello.cite-ref-hl2014-3-5[3]cite-ref-nhl2014-4-6[4]

Il trattamento può comportare una combinazione di mwhgchemioterapia, mwhwradioterapia, terapia mirata e mwiachirurgia.cite-ref-hl2014-3-6[3]cite-ref-nhl2014-4-7[4] Nel caso di non-Hodgkin il sangue può diventare così denso di proteine che una procedura chiamata mwkqplasmaferesi può rendersi necessaria.cite-ref-nhl2014-4-8[4] Una mwlgvigile attesa può essere appropriata in alcuni casi.cite-ref-nhl2014-4-9[4] Alcuni tipi di linfoma sono curabili;cite-ref-society2013-7-2[7] il tasso di sopravvivenza complessivo a cinque anni, negli mwnwStati Uniti, per gli Hodgkin è dell'85%cite-ref-seer-10-0[10] mentre i non-Hodgkin è del 69%.cite-ref-11[11] Nel 2012, a livello mondiale, si stima che vi siano sviluppati linfomi in circa mwqa566 000 persone causando mwqq305 000 decessi.cite-ref-wcr2014-12-0[12] Essi costituiscono il 3-4% di tutti i tumori e ciò li rende la settima forma più comune.cite-ref-wcr2014-12-1[12]cite-ref-rob2013-13-0[13] Nei bambini sono il terzo tumore più comune.cite-ref-14[14] I linfomi si presentano più frequentemente nel mondo sviluppato piuttosto che nei mwugpaesi in via di sviluppo.cite-ref-wcr2014-12-2[12]

Contents

Storia
Note

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Storia

mwxgThomas Hodgkin pubblicò la prima descrizione di linfoma nel 1832, in particolare della forma che porta il suo nome, il mwxwlinfoma di Hodgkin.cite-ref-mauch1999-15-0[15] Da allora sono state descritte numerose altre forme di linfoma, raggruppate sotto diverse classificazioni proposte. Nel 1982 il termine mwzalinfoma non Hodgkin è diventato molto popolare ed è stato a sua volta diviso in 16 diversi sottotipi. Tuttavia, poiché questi linfomi hanno poco in comune l'uno con l'altro, questa nomenclatura è di scarsa utilità sia per i medici che per i pazienti e si sta lentamente abbandonando. L'ultima classificazione proposta dall'mwzqOrganizzazione Mondiale della Sanità, nel 2008, elenca 70 forme di linfoma divise in quattro grandi gruppi.cite-ref-swerdlow08-16-0[16]

In alternativa alla classificazione statunitense, nei primi anni 1970, Karl Lennert di mw0wKiel, in mw1aGermania, propose un nuovo sistema basato sulla mw1qmorfologia cellulare e sulla sua relazione con le cellule del normale sistema linfoide periferico.cite-ref-isbn3-540-63801-6-17-0[17]

Epidemiologia

Il linfoma è la forma più comune di tumore maligno ematologico nel mondo sviluppato.

Nel loro insieme, i linfomi rappresentano, nei paesi sviluppati come gli mwaqeStati Uniti, il 5,3% di tutti i tumori (esclusi i semplici a cellule basali e i tumori della pelle a cellule squamose) e il 55,6% di tutti quelli del sangue.cite-ref-19[19]

Poiché il linfoma colpisce il mwaqcsistema immunitario del corpo, i pazienti con un'mwaqgimmunodeficienza, come da infezione da mwaqkHIV o dall'assunzione di alcuni farmaci mwaqoimmunosoppressori, essi rappresentano un gruppo con una maggiore mwaqsincidenza di linfoma.cite-ref-20[20]

Eziologia

L'eziologia dei linfomi è a tutt'oggi, in gran parte (70%), sconosciuta. Il 15-20% potrebbe essere ricollegato ad infezioni da patogeni quali mwariHelicobacter pylori (mwarmlinfoma follicolare primitivo dello stomaco), mwarqvirus di Epstein-Barr (linfoma di Burkitt), mwaruvirus dell'epatite C, mwaryHTLV 1 (leucemia/linfoma dell'adulto a cellule T). Il 5% invece viene ricondotto a situazioni di mwarcimmunodeficienza (primaria, associata ad mwargHIV, post-mwarktrapianto, da utilizzo di mwarometotrexate) o autoimmunità (mwarssindrome di Sjögren, mwarwtiroidite di Hashimoto, mwar0artrite reumatoide, ecc.) e altri tumori. Infine, solo meno dell'1% evidenzia una correlazione con l'esposizione ad agenti ambientali fisici o chimici (radiazioni, pesticidi, farmaci chemioterapici, ecc.)

La cancerogenesi dei linfomi è molto vicina a quel modello “multi-steps” proposto per moltissimi tumori. Sono necessarie infatti sovraespressioni di un certo mwar8oncogene seguite dall'attivazione di altri protoncogeni e/o dal silenziamento di geni mwasaoncosoppressori. L'attivazione dei protoncogeni avviene allorquando tale gene viene traslocato nell'area di DNA controllata da un regolatore che permette la trascrizione costitutivamente (nel caso dei linfociti B, un tipico regolatore sempre attivo è quello delle immunoglobuline). Oppure un oncogene può diventare costitutivamente espresso quando una traslocazione ne porta la fusione con un altro gene, se il prodotto proteico ibrido (chimerico) ha perso i domini di regolazione o attivazione questa proteina (interessata nelle vie di segnalazione intracellulari di proliferazione) risulta sempre attiva. L'attivazione di un protoncogene può avvenire anche per mwasimutazione puntiforme del suo regolatore fisiologico, che a seguito della mutazione iperesprime il suo gene. Infine, anche eventi mwasmepigenetici possono portare alla maggiore capacità trascrizionale dell'oncogene (mwasqmetilazione del DNA e acetilazione degli mwasuistoni).

Segni e sintomi

Il linfoma si presenta con alcuni mwasgsintomi non specifici. Se i sintomi sono persistenti, la possibilità di un linfoma deve essere presa in considerazione dal medico.

• mwassLinfoadenopatiacite-ref-lymphoma-org-21-0[21]cite-ref-lymphoma-about-com-22-0[22] o gonfiore dei linfonodi - È la più frequente presentazione del linfoma.
• Sintomi B (sintomi sistemici) - possono essere associati sia con il linfoma di Hodgkin e il linfoma non-Hodgkin. Sono costituiti da:

• mwatgFebbre.cite-ref-lymphoma-org-21-1[21]cite-ref-lymphoma-about-com-22-1[22]
• Sudorazioni notturne.cite-ref-lymphoma-org-21-2[21]cite-ref-lymphoma-about-com-22-2[22]
• La perdita di peso.cite-ref-lymphoma-org-21-3[21]cite-ref-lymphoma-about-com-22-3[22]

• Altri sintomi:

• Perdita di appetito o mwavyanoressia.cite-ref-lymphoma-about-com-22-4[22]
• mwavwFatica.cite-ref-lymphoma-org-21-4[21]cite-ref-lymphoma-about-com-22-5[22]
• mwawyInsufficienza respiratoria o mwawcdispnea.cite-ref-lymphoma-about-com-22-6[22]
• mwaw0Prurito.cite-ref-lymphoma-org-21-5[21]cite-ref-lymphoma-about-com-22-7[22]

Classificazione

Classificazione OMS

La classificazione OMS è l'ultima classificazione dei linfomi, pubblicata dall'mwaxkOrganizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 2001.cite-ref-isbn92-832-2411-6-23-0[23] Essa prosegue il lavoro della prima classificazione REAL (Revised European-American Lymphoma) che nel 1991 portò studiosi statunitensi ed europei a confrontarsi sui parametri necessari all'identificazione di reali entità clinico-patologiche riconoscibili mediante le tecniche al momento disponibili. La più moderna revisione della classificazione è stata pubblicata a metà del 2008 (segue nell'articolo).

La classificazione OMS propone 5 grandi categorie per inquadrare le numerose forme di disordini neoplastici linfoidi. Ai tumori delle prime 4 categorie ci si riferisce quotidianamente come mwax8linfomi non Hodgkin.

I. Neoplasie dei precursori dei linfociti B

• Leucemia/linfoma linfoblastico dei precursori B

II. Neoplasie dei linfociti B maturi

• mwaz4Leucemia linfatica cronica (LLC) / linfoma a piccoli linfociti
• mwaayLinfoma della zona marginale extranodale (associato al mwaacMALT)
• Neoplasie delle mwaa0plasmacellule:

• mwabiPlasmocitoma solitario dell'osso
• mwabqPlasmocitoma extraosseo


• Linfoma mediastinico (timico) primario a grandi cellule B
• Linfoma intravascolare primario a grandi cellule B

• Linfoma a grandi cellule mwacuALK-positivo
• Linfoma a grandi cellule B sviluppato in mwackHHV-8 associato alla mwacomalattia di Castleman multienterica
• Linfoma a cellule B non classificabile con caratteristiche tra DLBCL e Burkitt
• Linfoma a cellule B non classificabile con caratteristiche tra DLBCL e LLC

III. Neoplasie dei precursori dei T linfociti

• Leucemia/linfoma linfoblastico dei precursori T

IV. Neoplasie dei linfociti T ed NK maturi

• Leucemia prolinfocitica a cellule T
• Leucemia a grandi linfociti T granulari
• Leucemia/Linfoma a cellule T dell'adulto
• Linfoma a cellule T tipo enteropatia
• Disordini linfoproliferativi primari della cute a cellule T CD30-positivi:

• Linfoma primario della cute a grandi cellule anaplastico

• Linfoma angioimmunoblastico a cellule T
• Linfoma a cellule T periferiche, non altrimenti specificato
• Linfoma a cellule NK/T extranodale, tipo nasale
• Linfoma blastico a cellule NK
• mwafqLeucemia a cellule T dell'adulto causato da mwafuHTLV

V. Linfoma di Hodgkin

• mwafkLinfoma di Hodgkin classico, sottotipi:

• Sclerosi nodulare
• Cellularità mista
• Ricco di linfociti
• Deplezione linfocitaria

• Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria nodulare

Altre classificazioni

Si usava classificare i linfomi secondo un alto e basso grado di malignità, tuttavia tale classificazione risulta non sempre applicabile. Oggi ciascuna delle entità patologiche descritte dalla REAL/WHO può essere sottoposto a classificazione gradazione? è ambiguo (mwagigrading) secondo criteri specifici istologici, citologici e anatomo-patologici.

È comunque essenziale, all'interno delle categorie succitate, tipizzare anche a livello genetico ogni particolare linfoma, difatti a ciascuna mwagqaberrazione genetica (mutazioni, delezioni, traslocazioni) corrisponde una prognosi più o meno fausta. Inoltre è necessario tipizzare il mwagufenotipo, ovvero l'espressione di molecole più o meno aberranti nella quantità (sovra o sotto-espressione) o qualità (proteine di fusione, ecc).

Un'altra semplice distinzione, in base alla clinica, si fa tra:

• Linfomi indolenti: che esordiscono senza un deperimento delle condizioni generali ed hanno una storia naturale di lunga sopravvivenza (anni) senza trattamento. Di questi fanno parte, in maggioranza, i linfomi a derivazione B, e solo un linfoma T. Grossolanamente, questi linfomi sono guaribili con fatica.
• Linfomi aggressivi: esordiscono con un rapido deperimento delle condizioni di salute e portano allmwago'mwagsexitus in poche settimane se non trattati. Tuttavia, al contrario degli indolenti, hanno generalmente più possibilità terapeutiche. Quasi tutti i linfomi T sono aggressivi, mentre di meno sono i B aggressivi.

Stadiazione dei linfomi

Oltre alla classificazione è necessaria, nella pratica medica, la stadiazione (mwag4staging) del linfoma che si esamina. Lo stadio di un tumore ne indica la diffusione e sovente ne aggrava la prognosi o comunque richiede un approccio terapeutico più aggressivo per disseminazioni e masse più abbondanti. Per la stadiazione dei linfomi si usa la classificazione di Ann Arbor (dalla città dove fu stilata, mwag8Michigan, USA), inizialmente pensata per la malattia di Hodgkin nel 1971.

Al fine di classificare un linfoma è necessario avere numerose informazioni derivanti dalla storia clinica del paziente e dall'mwaheanamnesi, dall'mwahiesame obiettivo (adenomegalie?), dalle tecniche di mwahmradiologia e mwahqmedicina nucleare (mwahuTAC, TAC/mwahyPET), dall'mwahcanalisi del sangue, dalla mwahgbiopsia (sempre escissionale) linfonodale e dall'mwahkaspirato midollare o biopsia ossea.

Stadiazione clinica

• Stadio I: Interessamento di una sola mwah0regione linfonodale (I), o interessamento di un solo organo o sito extranodale (IE).
• Stadio II: Interessamento di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del mwah8diaframma (o sopra o sotto), o affezione localizzata ad un solo organo o zona extralinfatica contigua (IIE).
• Stadio III: Interessamento di due o più distretti linfonodali da entrambi i lati del diaframma, che si può accompagnare all'interessamento della milza (IIIS), e/o dell'organo o della zona extralinfatica contigua (IIIE, IIIES).
• Stadio IV: Affezione disseminata o multipla di uno o più organi o tessuti extralinfatici, con o senza interessamento linfatico. La localizzazione midollare definisce sempre uno stadio IV.

Sintomatologia (suddivisioni A e B)

Ogni stadio clinico può essere suddiviso a seconda della assenza (A) o presenza (B) di specifici sintomi generali. I sintomi che caratterizzano la suddivisione B sono:

• perdita di peso inspiegabile di più del 10% del peso corporeo negli ultimi 6 mesi;
• mwaicfebbre significativa (con una temperatura superiore a 38mwaig °C), non dovuta ad infezione;
• mwaiosudorazione notturna profusa (tale da obbligare a cambiarsi durante la notte anche più volte).

Trattamento

La mwajeprognosi e il trattamento è diverso tra i linfomi Hodgkin e tutte le diverse forme di linfoma non-Hodgkincite-ref-pmid20017283-24-0[24] e, inoltre, dipendono anche dal grado del tumore, ovvero alla sua velocità di espansione.

Linfomi a basso grado

Molti linfomi a basso grado rimangono silenti per molti anni. Il trattamento del paziente non-sintomatico è spesso evitato. In queste forme di linfoma, una vigile attesa è spesso l'approccio iniziale. Si ricorre a ciò perché i danni e i rischi del trattamento superano i benefici.cite-ref-pmid18467294-25-0[25] Se un linfoma a basso grado è sintomatico, la mwajwradioterapia o la mwaj0chemioterapia sono i trattamenti di scelta: anche se non curano il linfoma possono alleviare i sintomi, in particolare la linfoadenopatia dolorosa. I pazienti con questi tipi di linfoma hanno una aspettativa di vita quasi normale, ma la malattia è incurabile.

Linfomi ad alto grado

Il trattamento di alcune forme più aggressive di linfoma può portare ad una completa guarigione nella maggior parte dei casi, ma la prognosi è peggiore per i pazienti con una scarsa risposta alla terapia.cite-ref-pmid20008238-26-0[26] Il trattamento per questi tipi di linfoma consiste, tipicamente, in una mwakqchemioterapia aggressiva, compreso il regime CHOP o R-CHOP.

Il linfoma di Hodgkin in genere viene trattato con la sola mwakyradioterapia fintanto che è ben localizzato.cite-ref-pmid19883306-27-0[27] In caso di malattia avanzata si ricorre alla chemioterapia sistemica, a volte in combinazione con la radioterapia.cite-ref-pmid20008235-28-0[28]

Radioimmunoterapia

Si tratta di una mwalkterapia che coniuga i vantaggi della mwaloradioterapia con quelli dell'mwalsimmunoterapia con mwalwanticorpi monoclonali specifici per il linfoma. Tali mwal0anticorpi vengono utilizzati come veicoli per portare una mwal4molecola mwal8radioattiva direttamente sulla superficie delle mwamacellule tumorali in modo da dare il massimo danno alla mwamecellula tumorale stessa, con limitato coinvolgimento dei mwamitessuti sani vicinicite-ref-29[29]. Di tali mwamcfarmaci, in Italia è disponibile solo lo mwamgIbritumomab tiuxetan in combinazione con mwamkittrio-90, che viene somministrato per via endovenosa ed ha il vantaggio di funzionare in ogni sede in cui si trova la mwamomalattiacite-ref-30[30]. Lo mwam8Ibritumomab tiuxetan sfrutta il meccanismo di legame tra un mwanaanticorpo monoclonale (Ibritumomab) e una mwanemolecola mwaniradioattiva (ittrio90) in modo da veicolare la mwanmmolecola mwanqradioattiva direttamente a ridosso delle mwanucellule (mwanylinfociti) che esprimono il CD20. Una volta che l'mwancanticorpo monoclonale lega il CD20 sul mwanglinfocita B, l'mwankittrio (mwanomolecola mwansradioattiva) ad esso legato emette raggi beta che colpiscono le mwanwcellule (specialmente quelle tumorali) negli 11mwan0 mm circostanticite-ref-31[31]. L'effetto combinato di molte mwaoimolecole di mwaomIbritumomab tiuxetan legate alle mwaoqcellule tumorali vicine genera un effetto di “fuoco incrociato” che aumenta l'efficacia antitumorale della singola mwaoumolecolacite-ref-32[32].

Somministrazione e gestione della radioattività residua

La mwaowterapia è in regime di mwao0Day Hospital consentendo al mwao4paziente di ritornare a casa al pomeriggio del giorno di mwao8terapiacite-ref-ncbi-nlm-nih-gov-33-0[33]. Una volta dimesso il mwapqpaziente presenta livelli di mwapuradioattività assai bassi e paragonabili per i famigliari e i conviventi del mwapypaziente ai livelli di mwapcradiazione di fondo (quella naturale) in Europa. Per una settimana si consiglia al mwapgpaziente, per prudenza, di prestare attenzione allo smaltimento delle mwapkurine e degli indumenti contaminati da liquidi biologici.

Indicazione all'utilizzo in Italia

L'mwapwIbritumomab tiuxetan in Italia ha attualmente l'indicazione alla mwap0terapia del mwap4linfoma follicolare ricaduto o refrattario o come consolidamento dopo una prima linea con mwap8rituximab e mwaqachemioterapiacite-ref-ncbi-nlm-nih-gov-33-1[33]. Sebbene esistano evidenze scientifiche di efficacia anche nel trattamento di altri linfomi (marginali, diffuso a grandi cellule Bcite-ref-34[34] o in associazione nei condizionamenti del mwaqktrapianto autologo), tali approcci sono ancora considerati sperimentali da mwaqoAIFA e quindi non rimborsabili. Abitualmente i mwaqspazienti sono sottoposti a un singolo trattamento di radioimmunoterapia con mwaqwIbritumomab tiuxetan.

Cure palliative

Le mwaracure palliative sono un approccio specialistico focalizzato sui sintomi, sul dolore e sullo stress di una grave malattia. Esse sono raccomandate da molteplici linee guida nazionali sul trattamento dei tumori come protocolli di accompagnamento ai trattamenti curativi per le persone affette da linfoma.cite-ref-pmid17531914-35-0[35]cite-ref-36[36] Esse sono utilizzate per affrontare sia i sintomi diretti del linfoma sia degli mwarkeffetti collaterali indesiderati che derivano dai trattamenti.cite-ref-pmid20890138-37-0[37]cite-ref-38[38] Le cure palliative possono rivelarsi particolarmente utili per i bambini che sviluppano il linfoma e per le loro famiglie, affinché trovino un aiuto per affrontare i sintomi fisici ed emotivi della malattia.cite-ref-pmid20890138-37-1[37]cite-ref-pmid20078405-39-0[39]cite-ref-pmid23901834-40-0[40]cite-ref-pmid22836818-41-0[41] Per queste ragioni le cure palliative sono particolarmente importanti per i pazienti che necessitano di mwatitrapianto di midollo osseo.cite-ref-pmid19151797-42-0[42]cite-ref-43[43]

Prognosi

| Sopravvivenza relativa a 5 anni dallo stadio al momento della diagnosi [ 44 ] | Sopravvivenza relativa a 5 anni dallo stadio al momento della diagnosi [ 44 ] | Sopravvivenza relativa a 5 anni dallo stadio al momento della diagnosi [ 44 ] |
|---|---|---|
| Stadio al momento della diagnosi | Sopravvivenza relativa a 5 anni (%) | Percentuale dei casi (%) |
| Localizzato (confinato nel sito primario) | 82.1 | 27 |
| Regionale (diffusione ai linfonodi regionali) | 77.5 | 19 |
| Distale (il tumore metastizzato ) | 59.9 | 45 |
| Sconosciuto (non stadiato) | 67.5 | 9 |

Stato della ricerca

Al 2014, la ricerca sui linfomi si concentra maggiormente sulle cause, sulla mwaweprevalenza, sulla mwawidiagnosi, sul trattamento e sulla mwawmprognosi. Centinaia di mwawqstudi clinici vengono programmati e condotti continuamente.cite-ref-45[45] Gli studi possono concentrarsi sui protocolli più efficaci di trattamento, sulle metodologie tese a migliorare la qualità di vita dei pazienti o sulle cure più appropriate in caso di remissione o di mwawkmwawofollow-up.

In generale, vi sono due indirizzi della ricerca sul linfoma: la ricerca clinica (o traslazionale) e la ricerca di base. La ricerca clinica si concentra sullo studio della malattia in un modo definito e generalmente improntato verso una applicabilità immediata al paziente, come ad esempio la sperimentazione di un nuovo mwawwfarmaco. Al contrario, la ricerca di base studia il processo della malattia a distanza, come l'osservare in laboratorio se un sospetto mwaw0agente carcinogeno sia in grado di indurre le cellule sane a trasformarsi in cellule del linfoma o come evolvono le mwaw4mutazioni del mwaw8DNA all'interno delle cellule malate. I risultati degli studi di ricerca di base sono generalmente meno utili nell'immediato per i pazienti con la malattiacite-ref-46[46], ma possono migliorare la comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base della malattia e costituire così la base per lo sviluppo di trattamenti sempre più efficaci.

Note

cite-note-d2000-11. mwaxwElizabeth J. Taylor, mwax0Dorland's Illustrated medical dictionary., 29th, Philadelphia, Saunders, 2000, p.mwax4 1038, mwax8ISBNmwaya 0-7216-6254-4.
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Collegamenti esterni

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